Noi cercetări sugerează că inducerea unei forme de moarte controlată a celulelor, numită necroptoză, în sau în jurul celulelor tumorale, poate ajuta sistemul imunitar să scape de celulele canceroase. Necroptoza este o formă explozivă de moarte celulară în timpul căreia o celulă se umflă de obicei și apoi izbucnește. În cadrul studiului, cercetătorii au descoperit că injecția de celule care suferă de necroptoză la tumori la șoareci a provocat un răspuns imun împotriva tumorilor.

În studiul finanțat de National Cancer Institute (NCI), SUA, publicat în iunie 2019 în Science Immunology, cercetătorii au folosit, de asemenea, un virus pentru a livra gene pentru proteinele care conduc necroptoza în celulele tumorale. Combinarea acestui tratament cu o formă frecventă de imunoterapie s-a dovedit a fi extrem de eficientă pentru eliminarea tumorilor la șoareci, au raportat ei. Andrew Oberst, doctor imunolog la Universitatea din Washington, cel care a condus proiectul, consideră promițătoare aceste experimente pilot.

Testarea necroptozei la șoareci

Organismul folosește mai multe metode diferite de moarte celulară pentru a scăpa de celulele anormale, dăunătoare sau inutile. Cercetătorii cred că necroptoza este metoda organismului de a ucide celulele infectate de viruși, a explicat dr. Oberst. Celulele necroptotice inundă zona din jurul celulelor infectate cu mici molecule de semnalizare numite citokine care pot declanșa inflamația și atrage celulele imune.

”Orice tratament al cancerului are ca scop uciderea celulelor canceroase, dar modul în care celulele mor este important”, a explicat Doctorul Konstantin Salnikow, director de program în divizia de biologie a cancerului NCI. Pentru a elimina celulele canceroase din organism mai eficient, „trebuie să ne îndreptăm către tratamente pentru cancer care să provoace un răspuns imunitar”, a spus dr. Salnikow.

Pentru început, echipa Dr. Oberst a trebuit să vadă dacă inducerea necroptozei ar ajuta sistemul imunitar să lupte împotriva celulelor canceroase. Se știa din studiile anterioare că pentru a începe necroptoza trebuiau să activeze proteina kinaza RIPK3, care lucrează cu alte proteine ​​din celulă pentru a începe procesul de autoexecuție.

Annelise Snyder, student absolvent în laboratorul Dr. Oberst, a activat proteina RIPK3 în celulele tumorale pentru a le face necroptotice. Apoi, a injectat celule necroptotice proiectate în melanom sau tumori de adenocarcinom implantate sub pielea șoarecilor. Celulele necroptotice au încetinit creșterea tumorii și au ajutat șoarecii să trăiască mai mult decât atunci când Dr. Snyder a injectat celule apoptotice în tumori. Apoptoza este o formă mai ordonată de moarte controlată a celulelor decât necroptoza, care nu eliberează semnale inflamatorii în țesutul înconjurător. În continuare, dr. Snyder a activat proteina RIPK3 în celule normale și a găsit același rezultat: Injectarea celulelor necroptotice în tumori a încetinit creșterea lor și a ajutat șoarecii să trăiască mai mult. Constatarea, a spus dr. Oberst, a arătat că celulele care mor activau un răspuns imun în tumora care nu depindea de sistemul imunitar recunoscând markeri specifici asupra celulelor canceroase.

„Am crezut inițial că răspunsul va depinde de celulele tumorale care au nevoie să moară, dar celulele necroptotice schimbă microambientul tumoral pentru a recruta celule imune în zonă”, a spus dr. Oberst.

Alte teste au arătat că semnalele inflamatorii ale celulelor necroptotice au fost necesare pentru a încetini creșterea tumorii. În plus, celulele necroptotice par să recruteze și să activeze fagocitele unui tip de celule imune care pot înghiți și ingera celule nedorite. Când celulele canceroase au fost etichetate cu proteină fluorescentă înainte de introducerea celulelor necroptotice, acele proteine ​​fluorescente au ajuns în fagocite, arătând că sistemul imunitar activat a absorbit celulele tumorale.

Stimularea sistemului imunitar

În loc să injecteze celule necroptotice în tumorile șoarecilor, cercetătorii au descoperit că ar putea în schimb să livreze o formă activată a genei RIPK3 în celulele tumorale folosind un virus proiectat. Celulele tumorale infectate de virus și RIPK3 activat au declanșat necroptoza, încetinind creșterea tumorii și crescând timpul de supraviețuire al șoarecilor.

Dr. Oberst spune că poate vedea introducerea RIPK3 în tumori ca o abordare terapeutică pentru oameni în viitor. Indiferent de metoda de administrare – folosind un virus, o injecție de ARN sau nanoparticule – generarea unei forme active a enzimei în tumori este probabil să ajute la suprimarea creșterii acestora.

În cele din urmă, studiul a arătat că tratarea șoarecilor cu un inhibitor al punctului de imunitate și inducerea necroptozei în tumoră în același timp a avut un efect sinergic. Adică, combinația a ucis celulele canceroase mult mai eficient decât singura abordare a tratamentului, eliminând complet tumorile la majoritatea șoarecilor și împiedicând același tip de celule canceroase să stabilească o nouă tumoră.

Pașii urmatori

Douglas Green, Ph.D., imunolog la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude, care nu a fost implicat în studiu, a spus că această abordare a combinării necroptozei cu imunoterapia promite. „Această lucrare este la vârful cercetării asupra morții celulare și a imunoterapiei tumorale. Sper ca vom vedea o extindere directă a acestei abordări în tratamentul practic, eficient al cancerului. Strategia descrisă de autori este ușor de adaptat pentru uzul uman”. Dr. Salnikow a avertizat că este dificil prezis cât de curând ar putea fi implementată cu succes această abordare. Dar, a spus el, această lucrare oferă un pas înainte în cunoașterea imunității anti-tumorale. (Oncopedia.ro)